クロラムフェニコールと 2 の併用治療による神経膠芽腫細胞のフェロトーシスの誘導

Scientific Reports volume 13、記事番号: 10497 (2023) この記事を引用

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メトリクスの詳細

悪性腫瘍である膠芽腫には根治療法がありません。最近、ミトコンドリアは神経膠芽腫治療の潜在的な標的であると考えられています。以前、我々はミトコンドリアの機能不全を開始する薬剤がグルコース欠乏条件下で効果的であることを報告した。したがって、この研究は、正常な血糖状態を達成するためのミトコンドリアを標的とした治療法を開発することを目的としました。この研究では、U87MG (U87)、U373、および患者由来の幹様細胞、ならびにクロラムフェニコール (CAP) および 2-デオキシ-d-グルコース (2-DG) が使用されました。我々は、CAP と 2-DG が通常および高グルコース濃度下で細胞の増殖を阻害するかどうかを調査しました。 U87 細胞では、2-DG および長期 CAP 投与は、高グルコース条件よりも正常グルコース条件でより効果的でした。さらに、CAP と 2-DG の併用治療は、通常の酸素条件と低酸素条件の両方において、通常のグルコース濃度下で有意に効果的でした。これは、U373 細胞と患者由来の幹様細胞で検証されました。 2-DG と CAP は鉄のダイナミクスに影響を与えることによって作用します。しかし、デフェロキサミンはこれらの薬剤の有効性を阻害しました。したがって、フェロトーシスは、2-DG と CAP が作用する根本的なメカニズムである可能性があります。結論として、CAP と 2-DG の併用治療は、通常のグルコース条件下でも神経膠芽腫細胞株の細胞増殖を大幅に阻害します。したがって、この治療法は神経膠芽腫患者に効果がある可能性があります。

神経膠芽腫は最も悪性の脳腫瘍の 1 つであり、予後が悪く、根治療法がありません 1、2、3。テモゾロミドは神経膠芽腫の標準治療法です。ただし、生存期間は 2.5 か月しか延長されません3。さらに、神経膠芽腫細胞はテモゾロミドに対して耐性を持ち、ミトコンドリアはこの耐性に関連しています 3,4,5。

ミトコンドリアは、アデノシン三リン酸の生成、カルシウムの動態、β酸化、および活性酸素種の生成において重要です6。ミトコンドリアは、悪性腫瘍、特に癌幹細胞の悪性腫瘍を含むさまざまな疾患とも関連しています7,8。そこで、我々は神経膠芽腫に対するミトコンドリアを標的とした治療法を研究しました。

私たちの以前の研究では、グルコース欠乏状態では神経膠芽腫細胞がミトコンドリアに依存するようになるため、クロラムフェニコール（CAP）やドキシサイクリンなどの抗菌薬がグルコース欠乏状態での神経膠芽腫の治療に効果的であることがわかりました9。これらの抗菌剤の 3 日間の投与は、正常または高グルコース濃度では効果がありません 9。したがって、この研究では、正常なグルコース濃度の条件における神経膠芽腫の効果的な治療法を開発することを目的としました。

グルコース類似体である 2-デオキシ-d-グルコース (2-DG) は、ヘキソキナーゼおよびホスホグルコースイソメラーゼの活性を阻害し、解糖をブロックします10。さらに、2-DG はグルコース欠乏状態を模倣し、ミトコンドリアの酸化ストレスを誘導し、がん細胞の増殖を阻害します10。 Singh et al.11 は膠芽腫の治療に 2-DG と放射線療法の併用治療を報告しましたが、このアプローチは臨床現場では使用されていません。ただし、2-DG は癌または固形腫瘍の一部の臨床試験で使用されました 12、13。

腫瘍環境では、細胞はグルコース欠乏および低酸素状態で存在するため、神経膠芽腫の治療法の開発ではこのことを考慮する必要があります 14,15。この研究では、正常状態と低酸素状態の両方で治療効果が調査されました。さらに、細胞株分析の結果は、生体内条件を模倣する幹様細胞を使用して検証されました。

アポトーシス、ネクロトーシス、フェロトーシスなど、各因子によって引き起こされる細胞死の根底にあるメカニズムは異なります9、16。フェロトーシスは、現在注目されている細胞死の一種です。我々の以前の研究では、CAP はグルコース欠乏条件下でフェロトーシスを介して細胞死を引き起こしました9。フェロトーシスには、FTH1、GpX4、KEAP1、NRF2 などのさまざまなマーカーがあります。さらに、mRNA、PTGS2、CHAC1、および HO-1 はフェロトーシスに関連しています 17。フェロトーシス経路の阻害剤の 1 つはデフェロキサミン (DFO)9 です。